NEJM发表高福团队新冠疫苗3期试验，社论称其研发值得赞许（附高福讲座）
北京时间今天凌晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表中国科学院微生物研究所高福院士团队研发的蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001的国际多中心随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果。
ZF2001以新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的串联重复二聚体RBD作为抗原，并以氢氧化铝作为佐剂生产，对冷链运输和存储的要求较低，利于在全球范围内供应。ZF2001此前已在中国、乌兹别克斯坦、印度尼西亚和哥伦比亚获批上市或者紧急使用。
该项试验在5个国家（中国、乌兹别克斯坦、印度尼西亚、巴基斯坦和厄瓜多尔）的32个临床中心共招募28904名试验参与者，共计28,873名接种至少1剂ZF2001或安慰剂，其中25,193名完成3剂接种。在2020年12月至2021年12月试验期间，全球先后经历alpha、beta、delta和kappa等多种新冠病毒变异株引起的疫情，新发病例主要由delta株引起，其预防有症状Covid-19的效力为75.7%（95% CI，71.0~79.8），而预防重症至危重症的效力为87.6%（95% CI，70.6~95.7）。
该试验参与者主要为18至59岁成人，1839人（6.4%）年龄≥60岁，78.5%的参与者是亚裔，基线时13.2%的参与者罹患一种基础疾病。ZF2001组≥3级不良事件在2期和3期试验中都较为少见（2.7% vs. 1.5%），与ZF2001明确相关的严重不良事件也很罕见（未发生 vs. 2起）。老年参与者（≥60岁）的不良事件和反应原性事件的发生率低于年轻参与者（18至59岁）。这些结果表明，使用铝佐剂的蛋白亚单位疫苗具有良好的安全性。
在同期配发的社论中，世界卫生组织战略咨询专家组Covid-19 疫苗工作组组长Hanna Nohynek博士和协调员Annelies Wilder-Smith博士认为世界各国因人群结构（种族、年龄等）、临床实践、经济发展水平等不同而需要多种适应本国国情的疫苗，ZF2001的研发“值得赞许”。他们认为“不同疫苗平台可能更适合某些年龄组、某些亚人群（例如免疫功能低下或有其他基础疾病的人群）和孕妇”，且有利于“序贯接种不同疫苗，利用每种平台的优势”。Nohynek和Wilder-Smith还呼吁各国加紧开发能够“减少轻度感染和病毒传播”的高效新疫苗，以“控制新一波疫情对健康和社会经济造成的后果”。
在每周podcast中，NEJM主编Eric Rubin和责任编辑Lindsey Baden也表示了类似观点。
高福为该3期试验论文通讯作者，中科院微生物研究所戴连攀、湖南省疾病预防控制中心高立冬、中国食品药品检定研究院英志芳、中国食品药品检定研究院李长贵、胡忠玉等为本文共同第一作者。
我们在此发布NEJM社论全文翻译，并简介论文主要内容。高福院士在上月由《NEJM医学前沿》主办的新冠疫苗和药物研讨会（见详情）上曾详述ZF2001研发过程。
世界还需要新的Covid-19疫苗吗？
Does the World Still Need New Covid-19 Vaccines?
Nohynek H, Wilder-Smith A
DOI: 10.1056/NEJMe2204695
尽管2021年时全球出现了Covid-19疫苗短缺，但到2022年年中，疫苗供应将不再是限制疫苗公平接种的因素。截至2022年4月19日，全球已接种约115亿剂Covid-19疫苗。按照疫苗生产商通过COVAX（Covid-19Vaccines Global Access，Covid-19疫苗全球获取）计划等承诺的速度扩大现有疫苗的生产能力之后，应该能达到世界卫生组织（WHO）提出的到2022年年中全球人口70%接种疫苗这一目标。那么，为什么我们还需要新的Covid-19疫苗呢？
目前已开发或正在开发中的Covid-19候选疫苗数量达到344种。其中31种疫苗产品已在获得各国监管机构附条件批准后或根据WHO紧急使用清单（Emergency Use Listing）大规模接种。至少5种不同的技术平台（即mRNA、病毒载体、灭活全病毒、蛋白亚单位和质粒DNA方法）已投入使用。数种灭活病毒疫苗和蛋白亚单位疫苗需要佐剂来增强免疫应答。
多种原因决定了我们需要开发一系列供全球使用的Covid-19疫苗，从而控制疫情。每种疫苗产品具有不同特征和优缺点，指导政策决策时必须考虑多种因素。不同国家和医疗机构以及不同亚人群和年龄组，可能受益于在不同平台上开发的不同疫苗产品。一个国家决定采购和引进新的Covid-19疫苗时，其评估结局并非只有3期试验中评价的效力和安全性。其他重要考虑因素还包括疫苗接种计划是否容易执行、疫苗在常规计划中使用时的效果、是否需要注射加强针及频率、成本、冷链物流方面的考虑、生产规模可否扩大、人群接受程度以及当地或地区生产范围。
因此，两种新疫苗的开发值得赞许，Hager等和戴连攀等分别在今日的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了相关论文。两种Covid-19疫苗都是在新技术平台上生产：Hager等介绍了一种基于植物的冠状病毒样颗粒疫苗，戴连攀等介绍了一种基于受体结合结构域（RBD）二聚体的疫苗。两种疫苗的优点都是不需要极端的冷链储存条件，因此便于在初级保健机构和中低收入国家接种，尤为重要的是两种疫苗的3期试验都有中低收入国家参与。两项试验的时间段都涵盖了数种SARS-CoV-2变异株的流行期，但它们都在B.1.1.529（omicron）变异株和亚变异株出现之前完成。
在Hager等于阿根廷、巴西、加拿大、墨西哥、英国和美国开展的3期试验中，研究者评价了基于植物的重组疫苗（包含原始SARS-CoV-2的融合前刺突糖蛋白和佐剂系统03 [AS03]）2剂接种方案。该疫苗对聚合酶链反应确诊的有症状感染的预防效力为69.5%（95%置信区间[CI]，56.7~78.8）。在事后分析中，该疫苗对中度至重症Covid-19的总体预防效力为78.8%（95% CI，55.8~90.8）；在基线时血清反应阴性的参与者中，该疫苗对任何严重程度Covid-19的预防效力为74.0%（95% CI，62.1~82.5）。值得关注的是，在发生突破性感染的疫苗接种者中，中位病毒载量是新发Covid-19的安慰剂接种者的百分之一以下。
在戴连攀等于厄瓜多尔、印度尼西亚、乌兹别克斯坦和巴基斯坦（效力和安全性评估）以及中国（仅安全性评估）开展的3期试验中，研究者评估了基于RBD二聚体的Covid-19疫苗3剂接种方案。6个月随访期间，在接种第3剂至少7天后，该疫苗对PCR确诊的有症状Covid-19的预防效力为75.7%（95% CI，71.0~79.8），对重症至危重症Covid-19的预防效力为87.6%（95% CI，70.6~95.7）。大多数新发病例出现在B.1.617.2（delta）变异株为主要流行株的时间段。
两项试验纳入的大多是工作年龄的成人；因此，并无数据表明两种疫苗对老年人的效力，而老年人属于WHO优先接种路线图（Prioritization Roadmap）中最优先接种疫苗的人群。正如对目前已投入使用的疫苗所开展的效力试验，这两项试验未能估算疫苗对omicron变异株的具体效力，也未能说明在老年人、孕妇和免疫功能低下者等亚人群中，疫苗防护力的持久性和安全性。疫苗上市后的监测工作至关重要，有助于我们监测随时间推移和针对病毒不同变异株，以及在各种亚人群和医疗机构中，疫苗的预防效果。WHO已发布上市后疫苗效果研究的实施指南。上市后研究的结果将确定Hager等和戴连攀等描述的两种新疫苗是否真的会在Covid-19抗击手段中发挥更大作用。
疫情期间最早投入使用的数种Covid-19疫苗可能不是最佳的长期解决方案。下一代Covid-19疫苗需要具备更广泛的表位覆盖范围（从而诱导产生对SARS-CoV-2的交叉免疫力），达到更长的防护力持续时间，并且易于及时更新，从而产生针对新变异株的防护力。我们应该保持机动性，在承认权衡取舍的基础上微调Covid-19疫苗的最佳应用方式，从而对全球公众健康产生最大影响。随着更多疫苗平台的出现，我们有可能改进关于疫苗选择的决策，因为不同疫苗平台可能更适合某些年龄组、某些亚人群（例如免疫功能低下或有其他基础疾病的人群）和孕妇。我们可能日益需要序贯接种不同疫苗，从而利用每种平台的优势。最后，现有疫苗对轻度感染和病毒传播的预防效果不佳，而且面对新出现的omicron亚变异株，预防效果进一步下降。因此，为了减缓病毒传播并降低进一步变异株的出现速度，我们需要可高效减少轻度感染和病毒传播的新疫苗，即使全世界都在努力学习如何与SARS-CoV-2共存。
这些对于疫苗开发者和生产商而言是艰巨任务，但我们的使命仍然是开发出最佳工具，从而避免出现新的高关注变异株，并且控制新一波疫情对健康和社会经济造成的后果。非洲地区代表决定建立由六个mRNA技术中心组成的网络，这表明各国和各地区都在试图建设地方和区域能力，扩大自给自足，并且不仅涉及关键临床试验的规划和参与，还涉及疫苗的设计和生产，这样才能在面对疫情威胁时，更好地满足其人群的需求。这些技术中心需要采纳mRNA方法之外的其他技术。
成人接种基于RBD二聚体的Covid-19疫苗ZF2001的效力和安全性
Efficacy and Safety of the RBD-Dimer–Based Covid-19Vaccine ZF2001 in Adults
Dai L, Gao L, Tao L, et al., for the ZF2001 GlobalTrial Group
DOI: 10.1056/NEJMoa2202261
ZF2001疫苗包含SARS-CoV-2受体结合结构域二聚体和氢氧化铝佐剂；1期和2期临床试验已证明成人接种该疫苗安全、副作用可接受且具有免疫原性。
方法
我们开展了一项旨在研究ZF2001效力并确认其安全性的随机、双盲、安慰剂对照3期试验。该试验在乌兹别克斯坦、印度尼西亚、巴基斯坦和厄瓜多尔的31个临床中心进行；此外，中国的一个临床中心仅被纳入安全性分析。成人参与者（年龄≥18岁）以1:1的比例被随机分配接种3剂25 μg剂量（间隔30天）ZF2001疫苗或安慰剂。主要终点是接种第3剂至少7天之后，发生聚合酶链反应确诊的有症状Covid-19。一项关键次要效力终点是接种第3剂至少7天之后，发生重症至危重症Covid-19（包括Covid-19相关死亡）。
结果
从2020年12月12日至2021年12月15日，共计28,873名参与者接种了至少1剂ZF2001或安慰剂，并被纳入安全性分析；完成3剂接种方案的25,193名参与者被纳入在第二个数据截止日期2021年12月15日进行的最新主要疗效分析，这些参与者有约6个月的随访数据。在最新分析中，ZF2001组12,625名参与者中的158名和安慰剂组12,568名参与者中的580名发生了主要终点，疫苗效力为75.7%（95%置信区间[CI]，71.0~79.8）。ZF2001组6名参与者和安慰剂组43名参与者发生了重症至危重症Covid-19，疫苗效力为87.6%（95% CI，70.6~95.7）；两组分别有2名和12名参与者发生Covid-19相关死亡，疫苗效力为86.5%（95% CI，38.9~98.5），两组的不良事件和严重不良事件发生率平衡，未发生与疫苗相关的死亡。大多数不良反应（98.5%）为1级或2级。
结论
在大规模成人队列中，在全程接种疫苗后至少6个月内，ZF2001疫苗安全，并且可有效预防有症状以及重症至危重症Covid-19。（由中国国家科技重大专项等资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04646590。）
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